近日，我院杨荣教授课题组与中南大学李发祥教授课题组合作在国际知名学术期刊《Nucleic Acids Research》（近五年平均影响因子16.8）上发表了题为“The molecular mechanisms of the ShosTA system in mediating anti-phage defense”的研究论文。该研究从结构生物学视角，深入阐明了细菌毒素-抗毒素（TA）系统ShosTA感知入侵噬菌体DNA信号并触发“流产感染”（abortive infection）的底层逻辑；揭示了被感染细胞如何通过“自杀”机制遏制噬菌体扩增，从而保全整个细菌种群的分子过程。该研究不仅完善了细菌的免疫防御网络模型，也为开发针对耐药菌的噬菌体疗法，以及设计靶向抗毒素蛋白的新型抗菌小分子拮抗剂提供了坚实的理论基础。
图1、ShosTA系统介导细菌抗噬菌体防御的原理示意图
在细菌与噬菌体长期的进化博弈中，细菌进化出了多种免疫系统来抵御噬菌体的入侵。其中，毒素-抗毒素（Toxin-Antitoxin, TA）系统广泛存在于细菌和古菌的基因组中，在介导抗噬菌体防御（如引发流产感染机制，通过牺牲被感染细胞来保护整个细菌种群）中发挥着至关重要的作用。ShosTA系统是近年来新发现的一种双组分TA防御系统，由毒素蛋白ShosT和抗毒素蛋白ShosA组成，已被证实能够有效限制噬菌体的增殖。然而，该系统在抗噬菌体防御中发挥作用的底层分子机制一直不够明朗。为了填补这一空白，研究团队针对ShosTA系统展开了深入的分子与结构生物学探索，以期揭示该系统感知入侵和执行防御的分子过程。
研究团队首先证实了ShosT作为毒素组件诱发细胞死亡，而ShosA作为抗毒素中和其毒性效应的核心功能，并成功解析了apo-ShosT、ShosA以及ShosT-PRPP（磷酸核糖焦磷酸）复合物的晶体结构。结构数据表明，ShosT包含一个具有独特非经典特征的PRTase（磷酸核糖转移酶）结构域，且其与底物PRPP的结合是发挥毒性活性的先决条件。同时，研究发现ShosA是一种DprA样蛋白，以同源二聚体形式行使功能，其结合单链DNA（ssDNA）的能力和二聚化特征对于维持抗毒素活性缺一不可。进一步的生化与结构分析表明，ShosA能够直接与宿主的RecA蛋白结合，这一相互作用对于中和ShosT的毒性至关重要；更值得注意的是，ShosA与RecA的结合对ssDNA的存在高度敏感。这一关键发现提示，入侵噬菌体的DNA极有可能就是触发ShosTA介导流产感染（Abi）反应的直接信号。该研究全面阐明了ShosT诱导细胞死亡及ShosA拮抗毒性的分子基础，为理解细菌如何巧妙利用TA系统进行抗噬菌体防御提供了全新的机制视角。
365英国上市集团为论文的第一单位，365英国上市集团杨荣教授与中南大学英国365集团博士生何礼邦为本文的共同第一作者，中南大学英国365集团李发祥教授为该论文的通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、湖南省“荷尖”人才项目以及湖南省自然科学基金等项目的资助。
文章链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/5/gkag197/8506919